Renée Ribacoba Montero. Especialista de Neurología
Esta es la pregunta del millón en la consulta diaria. El paciente preocupado por su futuro lo pregunta con frecuencia a medida que su “luna de miel” se va agotando. Pero de verdad os digo que la respuesta es difícil. Evidentemente algo va cambiando con el paso del tiempo, porque se trata de una enfermedad neurodegenetativa compleja; pero ¿qué cambia?, ¿en que áreas del cerebro se producen esos cambios?, y sobre todo: ¿por qué?. Si tenemos estas respuestas podríamos mejorar el control de la enfermedad.
Realmente en esta enfermedad están implicados otros neurotrasmisores cerebrales además de la dopamina como la serotonina, la acetilcolina, el sistema noradrenérgico, los canabinoides, etc y se están desarrollando nuevas tecnologías de imagen funcional metabólica y de resonancia magnética que permiten ver cambios funcionales en otras áreas o redes no exploradas previamente in vivo. Se trata de trabajos de investigación con un presupuesto caro, que se realizan en pequeños grupos de pacientes analizando problemas concretos y que aunque van arrojando luz sobre la posible fisiopatología de determinados síntomas aún no pueden ser considerados marcadores evolutivos de la enfermedad y necesitan confirmarse en cohortes mas amplias antes de poder considerarlos biomarcadores evolutivos.
Fijaros que nos enfrentamos a una enfermedad que evoluciona diferente en el tiempo entre los distintos casos y que cuando la diagnosticamos ya se ha instaurado en el troncoencéfalo y en los ganglios basales. Para hablar de progresión o avance de la misma, en realidad deberíamos determinar esos marcadores al inicio y poder valorarlos progresivamente a lo largo de la evolución
En la práctica clínica, a medida que transcurre el tiempo todos somos conscientes de que van apareciendo cosas que no estaban en el momento del diagnóstico. En ese sentido, un grupo de 240 neurólogos pertenecientes al Grupo de Estudios de Trastornos de Movimiento de la Sociedad Española de Neurología, liderado magníficamente por la Dra Rosario Luquín y colaboradores, participamos en la elaboración de un documento clínico pionero que nos puede ayudar para definir los cambios producidos a lo largo del tiempo en la enfermedad y que nos alertarían para ayudarnos a definir una enfermedad de Parkinson avanzada (EPA).
Los síntomas que se tuvieron en cuenta para definir la enfermedad avanzada fueron además de la incapacidad que requiere ayuda, otros que no deben estar presentes al inicio de la enfermedad como las caídas, el congelamiento de la marcha, el ortostatismo, las alucinaciones sin insight, el deterioro cognitivo leve, la demencia o la disfagia. El grupo de Consenso estableció tres niveles de relevancia: a) EPA Definitiva. b) EPA Probable y c) EPA Posible. Si se cumplían 2 condiciones del grupo b pasarían al conjunto de EPA Definitiva y en caso de cumplirse 2 características del grupo c, el paciente pasaría a considerarse un caso de EPA probable. De manera, que la aparición y el empeoramiento de los síntomas no motores, en opinión de los especialistas, son mas definitivos a la hora de considerar el avance de la enfermedad. Este documento no da respuesta al paciente que ya es perfectamente consciente de que su vida ha cambiado, Si que es útil para el especialista a la hora de definir el momento de entrar en determinadas terapias o de justificar la necesidad de soportes o solicitud de ayudas para los pacientes.
Y que sabemos hoy sobre estos síntomas. Por ejemplo, el congelamiento de la marcha es un fenómeno heterogéneo y altamente variable cuya fisiopatología sigue siendo un enigma. Hay evidencias que avalan que en su aparición influyen factores motores, afectivos y cognitivos. Quizás en un futuro, el estudio con paradigmas funcionales de resonancia magnética puedan arrojar alguna luz sobre su origen y su relación con la EP ya que es un signo clínico que efectivamente, puede aparecer en la EPA, pero, también puede desarrollarse en otras enfermedades neurodegenerativas
Otro problema diferente se plantea con el deterioro cognitivo leve y las alteraciones disejecutivas frontales en particular, que pueden objetivarse al inicio en un porcentaje no despreciable de pacientes y se manifiestan como tendencia a la inflexibilidad, alteraciones en la planificación, etc. Estos trastornos se relacionan con un déficit de la vía dopaminérgica. Por el contrario, la conversión a demencia que puede observarse tardíamente, tiene mas que ver con el cúmulo de proteínas en otras áreas corticales, la neuroinflamación o la coomorbilidad de otras patologías asociadas a la edad. Es conocido que los fallos del sistema colinérgico pueden empeorar el déficit cognoscitivo y hacer mas severa la demencia. Hay varios estudios que demuestran estos cambios funcionales metabólicos en el sistema colinérgico que también interviene en el desarrollo de ilusiones y alucinaciones. Sin embargo, todos los estudios de imagen funcional nos hablan de un alteración en el momento en que se realiza el corte en un grupo de pacientes previamente seleccionados, pero no tenemos constancia de la evolución de los mismos a lo largo del tiempo.
Saber si la enfermedad está avanzando no es solo una preocupación del paciente. Los investigadores necesitan un parámetro medible y accesible que permita probar un fármaco y asegurar que con su uso la enfermedad se detiene o se enlentece. En este sentido, en 2015 Ofori y colaboradores dieron un paso adelante, empleando Resonancia Magnética de difusión bitensor. Ellos demostraron que los niveles de agua libre estaban elevados en la sustancia negra posterior (SNP) de los pacientes parkinsonianos con respecto a los controles sanos. Esto les animó a realizar seguimiento de un pequeño grupo de pacientes de novo siguiéndolos durante un año y no solo confirmo los hallazgos previos, además, determinó que la elevación en el agua libre basal de SNP predecía cambios en la bradicinesia y las escalas cognitivas. Finalmente en 2017 Burcio y Ofori publicaron un seguimiento a 4 años, donde demostraron que el agua libre seguía aumentando en la SNP de los parkinsonianos durante todo el estudio, (fig. 1) sin alterarse en los controles sanos. Además durante el primer y segundo año le elevación predecía el empeoramiento de la escala de Hoehn & Yahr, por tanto, parece que la elevación del agua libre en la SNP podría ser un marcador de progresión de imagen válido (se trata de hacer una resonancia), que podría usarse en ensayos clínicos para valorar terapias modificadoras de la enfermedad.
El interés objetivo de dar respuesta a la pregunta de los pacientes es poderles ofrecer algún parámetro accesible que nos muestre evolución en el tiempo, de manera que el uso de terapias específicas demuestren que el proceso neurodegenerativo se interrumpe.
